Svar
Anne-Grete Strøm-Erichsen: Myndighetenes arbeid med godkjenning og overvåkning av legemidler
Når legemiddelmyndighetene i Norge og i resten av EØS-området godkjenner et legemiddel, utsteder de en markedsføringstillatelse hvor godkjent bruksområde for legemidlet er en del av vedtaket. Godkjenningen av legemidler bygger på en omfattende vurdering av om nytten legemidlet har oppveier mulige negative virkninger av legemidlet. Denne vurderingen er basert på innsendt dokumentasjon av legemidlets kvalitet, sikkerhet og effekt. Markedsføringstillatelse skal bare utstedes dersom legemidlet vurderes å ha et positivt nytte-/risikoforhold og være minst like positivt som eksisterende behandling. Informasjon om mulige bivirkninger ved bruk av legemidlet er viktig produktinformasjon og blir godkjent som en del av markedsføringstillatelsen.
Beskrivelse av eventuelle tilstander eller faktorer som innebærer at bestemte pasienter har en forhøyet risiko ved bruk av legemidlet (kontraindikasjoner), vil også være en del av markedsføringstillatelsen. Ikke alle bivirkninger av et legemiddel vil være kjent på godkjenningstidspunktet, dette gjelder spesielt sjeldne bivirkninger. Årsaken er at legemidlet bare er prøvd ut under kontrollerte forhold, på utvalgte grupper pasienter og på friske frivillige.
Gjeldende regelverk stiller detaljerte krav til overvåkning av legemidler. Leger og tannleger har meldeplikt ved mistanke om at bruk av ett eller flere legemidler har ført til dødelige eller livstruende bivirkninger. Videre skal de melde bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger, og bivirkninger som er uventede eller nye. I tillegg har innehaverne av markedsføringstillatelser for legemidler plikt til å melde bivirkninger til myndighetene, både i form av umiddelbar rapportering av alvorlige bivirkninger og som samlerapporter av alle bivirkninger. Rapportene om bivirkninger benytter legemiddelmyndighetene i sitt arbeid med å vurdere om legemidlene fortsatt skal ha markedsføringstillatelse og i vurderingen av om pakningsinformasjon og preparatomtale skal endres.
I desember 2010 vedtok EU endringer i regelverket om legemiddelovervåkning. Gjennom disse endringene prioriteres arbeidet med legemiddelovervåkning ytterligere. Blant annet opprettes det en egen vitenskapskomité for legemiddelovervåking ved det Europeiske legemiddelbyrå i London (fotnote) (EMA), og det opprettes formell arbeidsdeling mellom de nasjonale legemiddelmyndighetene. Videre gis myndighetene kompetanse til å pålegge innehaverne av markedsføringstillatelse en plikt til å gjennomføre sikkerhetsstudier på legemidler som allerede er plassert på markedet. Hensikten med endringene er blant annet å bidra til at myndighetene tidligere skal kunne fange opp nye signaler om alvorlige bivirkninger av bruk av legemidler. Endringsregelverket som trer i kraft i EU i midten av 2012, er nå til vurdering i EFTA-landene. Det forventes at regelverket anses som EØS-relevant, og at det på et senere tidspunkt blir del av EØS-avtalen.
Legemidlet Omniscan og andre kontrastmidler med gadolinium
Magnetresonansundersøkelser (MR-undersøkelser) er et viktig hjelpemiddel for å finne riktig diagnose ved en rekke ulike sykdommer og tilstander. For at undersøkelsene skal gi best mulig resultat, er det utviklet kontrastmidler. Kontrastmidlene gjør det lettere å påvise ulike tilstander, slik som kreftsvulster og innsnevringer av blodkar. De fleste kontrastmidler som brukes ved MR-undersøkelser, inneholder grunnstoffet gadolinium. Mange millioner pasienter har fått kontrastmiddel i forbindelse med MR-undersøkelser.
Legemidlet Omniscan ble utviklet av Nycomed, men markedsføringstillatelsen innehas nå av GE Healthcare. Legemidlet Omniscan ble godkjent av Statens legemiddelverk i 1994. Ved den første godkjennelsen i 1994 ble det under forsiktighetsregler i preparatomtalen advart mot bruk av Omniscan hos pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon. Liten erfaring med bruk hos nyrepasienter og bekymring for om legemidlet kunne svekke pasientenes nyrefunksjon ytterligere, var begrunnelsen for advarselen på det tidspunktet.
I 1997 søkte Nycomed om å endre denne advarselen. Søknaden var basert på resultatene av undersøkelser av 49 pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon eller pasienter med kunstig nyre. Undersøkelsen avdekket ingen alvorlige bivirkninger hos pasientene som fikk Omniscan. Pasientene ble imidlertid fulgt i bare sju dager. I ettertid er det klart at undersøkelsen omfattet for få pasienter, og varigheten var for kort til at en kunne påvise noen tilfeller av nefrogen systemisk fribrose (NFS), som ikke var en beskrevet tilstand på det tidspunktet. Derimot ga undersøkelsen gode holdepunkter for at Omniscan ikke førte til noen ytterligere reduksjon av nyrefunksjon hos pasientene. Legemiddelverket godkjente søknaden i 1998. Advarselen ble da endret til at Omniscan burde brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Pasienter med alvorlige nyresykdommer trenger i mange tilfeller røntgenundersøkelser eller MR-undersøkelser som ledd i utredningen av sykdommen. Før ca. 1997 ble mange undersøkelser gjennomført med vanlig røntgenteknikk og eventuelt bruk av tradisjonelle røntgenkontrastmidler. Tradisjonelle røntgenkontrastmidler kan medføre akutt nyresvikt, og bruk av slike midler var derfor risikabelt for nyresviktpasienter. Fra ca. 1997 begynte man å erstatte røntgenundersøkelser med MR-undersøkelser. Siden det var foretatt undersøkelser som viste at Omniscan (og tilsvarende midler) ikke påvirket nyrefunksjonen, ble Omniscan i økende grad tatt i bruk ved undersøkelser av pasienter med nyresvikt. Ved visse typer MR-undersøkelser ble det brukt noe høyere doser enn vanlig. Det var særlig etter at MR-undersøkelser av blodårene ble tatt i bruk at tilfeller av det som senere viste seg å være NSF, begynte å dukke opp. Bruk av MR-kontrastmidler ga færre akutte problemer enn vanlig røntgenangiografi. Studiene som ble gjort, var ikke egnet til å påvise sjeldne eller sent debuterende bivirkninger, slik som NSF. Det var på det tidspunkt ingen holdepunkter for at Omniscan og tilsvarende legemidler kunne føre til slike bivirkninger.
NFS hos pasienter med nyresvikt som følge av bruk av kontrastmidler med gadolinium
Den alvorlige bivirkningen NFS er bare sett hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. NFS ble første gang sett i 1997, og den første beskrivelsen av tilstanden ble offentliggjort i 2000. Den første vitenskapelige artikkelen som beskrev en mulig sammenheng mellom kontrastmidlet Omniscan og NFS, ble publisert i begynnelsen av 2006. Undersøkelser påviste en nær sammenheng mellom bruk av Omniscan og utvikling av NFS. De første tegnene på sykdommen oppstår i gjennomsnitt 25 dager etter at pasienten har fått MR-kontrastmiddel. Av pasienter som har nyresvikt, er det anslagsvis 3-4 % som får NFS.
Tall fra produsentenes bivirkningssystemer viste i februar 2009 i underkant av 600 meldte tilfeller av NFS. Totalt administrerte doser var på samme tidspunkt over 180 millioner doser. I Norge er det meldt om åtte tilfeller ved bruk av kontrastmidler med gadolinium, hvorav to dødelige. Fire av disse meldingene gjaldt bruk av Omniscan.
I tillegg kan det finnes tilfeller som ikke er meldt til Legemiddelverket. I Danmark er antall registrerte meldinger betydelig høyere. Denne forskjellen skyldes sannsynligvis at det kan ha vært ulik klinisk praksis når det gjelder bruk av kontrastmidler med gadolinium ved undersøkelser av nyrepasienter i Norge og Danmark.
Problemstillingen ble grundig diskutert på EU-nivå fra våren 2006, da GE Healthcare sendte brev til legemiddelmyndighetene i EU med informasjon om pasienter med NFS etter behandling med Omniscan. 18. august 2006 ble det sendt ut et "kjære helsepersonellbrev" med informasjon om dette fra GE Healthcare til norske radiologer og nyrespesialister. Etter gjennomgang av alle tilgjengelige data for alle MR-kontrastmidler, ble det på et møte i EMAs vitenskapelige komité for legemidler til mennesker (CHMP) i januar 2007 bestemt at Omiscan ikke skulle benyttes på pasienter med nedsatt nyrefunksjon. GE Healthcare sendte ut den oppdaterte preparatomtalen sammen med et nytt "kjære helsepersonellbrev" i Norge i begynnelsen av februar 2007. Samtidig informerte Legemiddelverket om dette på sin nettside 7. februar 2007. Fordi det også ble rapportert et par tilfeller med NSF hos pasienter med moderat nyresvikt etter behandling med Omniscan, ble det i februar 2007 anbefalt fra europeiske legemiddelmyndigheter at det skulle advares mot bruk av Omniscan hos pasienter med moderat nyresvikt.
I 2009 utarbeidet EMA retningslinjer for å minimere risikoen for NSF ved bruk av alle gadoliniumbaserte kontrastmidler. EMA anbefaler at pasienter alltid skal undersøkes for eventuelle ukjente nyreproblemer før bruk av slike kostrastmidler. Legemidlene ble videre delt i tre risikokategorier (høy, medium og lav risiko), og EMAs anbefalinger om bruk varierer i henhold til denne kategoriseringen. EMAs konklusjon var at nytte-/risikoforholdet for disse legemidlene fortsatt er positiv, forutsatt at tiltakene for å redusere risikoen implementeres.
På forespørsel opplyser regionale helseforetak at helseforetak, i tråd med gjeldende anbefalinger, ikke bruker legemidlet Omniscan på nyresyke. Ved usikkerhet om nyrefunksjon, sjekkes denne før man tar stilling til valg av kontrastmiddel, eller det velges et kontrastmiddel med mindre risiko for bivirkninger. Dette er også i tråd med gjeldende anbefalinger. Det er heller ikke rapportert om tilfeller av NFS som følge av bruk av gadoliniumbaserte kontrastmidler etter 2008. Jeg er derfor trygg på at det er etablert en god praksis for bruk av kontrastmidler ved undersøkelser av pasienter med nyresvikt i Norge, og at norske pasienter dermed ikke blir utsatt for unødvendig risiko.
Det er flere grunner til at sammenhengen ikke ble oppdaget før i 2006. En av årsakene var at nefrogen systemisk fibrose var en helt ny og ukjent tilstand – og dermed også ukjent som mulig bivirkningsproblem. Pasientenes plager var svært uvanlige. Det ble foreslått ulike årsaker i vitenskapelige artikler. Dernest oppstod tilstanden i all hovedsak hos pasienter med betydelig nedsatt nyrefunksjon. Disse pasientene har ofte alvorlige sykdommer ved siden av nyresykdommen. Det kan dreie seg om hjerte- og karsykdom, diabetes eller systemsykdommer - som leddgikt og systemisk lupus erythematosus. De bruker ofte mange legemidler i tillegg til at noen får behandling med kunstig nyre. De er utsatt for mange bivirkninger og komplikasjoner av behandlingen.
Siden NFS ikke var kjent, var heller ikke de vitenskapelige undersøkelsene lagt opp på en slik måte at de kunne påvise denne tilstanden. Verken norske legemiddelmyndigheter eller andre lands myndigheter krevde flere eller mer langvarige studier på dette tidspunktet. Bruk hos pasienter med nyresvikt ble godkjent i mange land, og det var ingen legemiddelmyndigheter som konkluderte med at bruk av Omniscan var farlig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Granskning av saken i Danmark
I spørsmålet vises det til at Omniscan-saken har skapt store reaksjoner mot helsemyndighetene i Danmark, og at det er foretatt en granskning av saken. Lægemiddelstyrelsen i Danmark ga 27. mars 2008 en omfattende redegjørelse om Omniscan. Senere ble det besluttet at det skulle iverksettes en uavhengig undersøkelse av danske helse- og legemiddelmyndigheters håndtering av saken. Undersøkelsen ble offentlig-gjort 12. november 2010, og det ble reist kritikk mot tre forhold ved Lægemiddelstyrelsens saksbehandling vedrørende Omniscan:
1. Saksbehandling vedrørende endringen av advarselen mot bruk av Omniscan for nyrepasienter (fjerningen av kontraindikasjonen) i 1998.
2. Saksbehandlingstid og oppfølging av bivirkningsmeldinger i perioden fra mars 2006 til august 2006.
3. Lægemiddelstyrelsens opplysninger til Ministeriet for Sundhed og Forebyggelse i 2009 i forbindelse med besvarelse av to spørsmål fra Folketinget.
Lægemiddelstyrelsen har erkjent å ha gjort feil når det gjelder punkt 1 og 2 ovenfor.
Når det gjelder punkt 1 skriver Lægemiddelstyrelsens følgende i sin kommentar av 1. desember 2010:
"Uanset hvad der faktisk måtte være sket i styrelsens sagsbehandling i forbindelse med fjernelse af kontraindikationen, er det styrelsens vurdering, at det er meget sandsynligt, at fjernelsen i 1998 af kontraindikationen samt den fastsatte dosering i pkt. 4.2 og advarsel i pkt. 4.4 i lyset af den foreliggende viden i 1997-98 under alle omstændigheder ville være blevet resultatet af assessorens votering på baggrund af den indsendte dokumentation. Man vidste nok, at udskillelse ad gadodiamid var betydelig langsommere hos nyresyge, men det i seg selv skulle ikke kontraidicere brugen af et kontrastmiddel, som i modsætning til andre lægemidler normalt kun gives som en engangsdosis forud for MR-scanning.
[...]
Når Lægemiddelstyrelsen er af den opfattelse, at man i 1998 - også ved korrekt sagsbehandling - ville have accepteret ophævelse af kontraindikationen, skyldes det også, at en meget stor del af de øvrige EU-lande kom frem til samme konklusion i deres vurdering af den samme variations-ansøgning. Samtlige av de lande, hvor virksomheden ansøgte om å få fjernet kontraindikationen, tillod dette, i alt 26 nuværende EU- og EØS-lande (ekskl. Danmark)."
Det fremgår av dette at de danske legemiddelmyndighetene tar selvkritikk for hvordan saksbehandlingen ble utført i 1998, men at konklusjonen når det gjelder bruk av Omniscan på nyresyke etter all sannsynlighet ville blitt den samme, selv om det ikke hadde forekommet saksbehandlingsfeil.
Når det gjelder kritikken i forbindelse med oppfølging av bivirkningsmeldinger våren 2006 omtalt under punkt 2 ovenfor, påpeker den uavhengige granskningen at Lægemiddelstyrelsen i forbindelse med mottak av de første bivirkningsmeldingene om NSF i slutten av mars 2006 burde fulgt opp bivirkningsmeldingene mer effektivt i perioden fram til august 2006. I august 2006 ble det sendt ut brev til helsepersonell om mulig sammenheng mellom legemidlet og NSF. Av Lægemiddelstyrelsens notat av 1. desember 2010 fremgår det at Lægemiddelstyrelsen totalt mottok 20 bivirkningsmeldinger fra mars til mai 2006 om NSF. Til sammenlikning mottok Statens legemiddelverk den første bivirkningsmelding 15. august 2006. Neste melding kom ikke før i 2007.
I lys av dagens kunnskap om sammenhengen mellom bruk av kontrastmidler med gadolinium for pasienter med nyresvikt og NSF, er det selvfølgelig dypt beklagelig at slik bruk har funnet sted og voldt skade for pasienter i Norge og andre land. På bakgrunn av gjennomgangen av saken og den omfattende danske granskningen, kan jeg imidlertid ikke se at det foreligger indikasjoner på at norske legemiddelmyndigheter har begått alvorlige feil eller forsømmelser ved saksbehandling i forbindelse med gadoliniumholdige kontrastmidler.
Oppsummering
Legemidler er en viktig innsatsfaktor i helsetjenesten, men de har også potensial til å volde alvorlig skade. Det er derfor viktig å ha gode rutiner i forbindelse med utstedelse og oppfølging av legemidlers markedsføringstillatelse, og jeg er opptatt av at myndigheter, helsetjeneste og legemiddelindustri skal kunne dra lærdom av tidligere erfaringer. Departementet har gjort en grundig gjennomgang av Omniscan-saken. Jeg ser ikke behov for at det iverksettes undersøkelser eller granskninger utover det omfattende arbeidet som allerede er gjennomført, og som har ført til endringer i markedsføringstillatelsen til de aktuelle legemidlene og til utarbeidelse av retningslinjer for å minimere risikoen for NSF ved bruk av alle gadoliniumbaserte kontrastmidler.
Fotnote:
EMA er et underordnet organ av EU som har som hovedoppgave å evaluere og overvåke legemidler. Formelle vedtak knyttet til legemidlenes markedsføringstillatelse fattes av EU-kommisjonen basert på råd gitt av EMA.